秀!横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点 获FDA七指定 它为靶向耐药而生

时间:2022-05-09 18:36:17

FDA授予它突破性治疗指定的称号,用于治疗 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者;

授予它在未经治疗的 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者突破性治疗指定;

授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的快速通道;

授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者,既往接受过铂类化疗及 ROS1 TKI 治疗的快速通道;

授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者,既往接受过一种 ROS1 TKI 治疗,但未接受过铂类化疗的快速通道

授予它治疗NTRK 阳性的晚期实体瘤患者快速通道;

授予它孤儿药指定……

它是谁?又有怎样的魔力能横扫ALK/ROS1/NTRK三大“钻石”靶点?获得FDA多个肯定?接下来就跟随小编的步伐,一起揭开她的神秘面纱吧~

四代药TPX-0005:

设计独特,可攻克耐药

TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂,对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用,可以有效针对多种获得性突变,包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和NTRK G595R突变等。

TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象,并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点,并有可能规避空间干扰,从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗,尤其是ROS1的融合和突变,TRK和ALK激酶。

(图源TP Therapeutics公司)

该药进行的一项名为TRIDENT-1的1/2期临床试验,用于TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期NSCLC患者以及ROS1+,NTRK +或ALK +晚期实体瘤。

治疗ROS1:初治、耐药均有效

中国患者疗效更好

初治组:初治(未接受过ROS1抑制剂治疗)的ROS1阳性患者71例,结果显示:整体缓解率(ORR)为79%,

完全缓解率(CR)为6%。值得注意的是,11例患者来自中国,中国患者的ORR为91%!

二线组:接受过1种ROS1抑制剂治疗(未接受化疗)的患者56例,ORR为36%,CR率为7%。11例患者来自中国,ORR为36%。

后线组:接受过2种ROS1抑制剂治疗(未接受过化疗)的患者18例,ORR为28%,CR率为6%,4例中国患者ORR为50%。

靶化耐药组:铂类化疗与靶向均耐药的患者26例,ORR为42%,CR率为4%,3例中国患者ORR为67%。

NTRK:十几种肿瘤一网打尽

泛癌种有效

2021AACR公布TRIDENT-1 NTRK 阳性晚期实体瘤的两个队列(EXP-5(7类肿瘤 53.3%NSCLC,唾液腺癌和胰腺癌等)、EXP-6(11肿瘤,唾液腺癌 22.7%、非小细胞肺癌18.2%和肉瘤 18.2%等))中40名可评估的患者的数据。截止到2021 年 8 月 26 日, 40 名患者中,17 名未接受过先前的靶向治疗,23 名患者已经接受过靶向治疗。

在NTRK阳性初治晚期实体瘤人群(队列EXP-5:n=17)中,确认的ORR 为 41%。17 名患者的治疗持续时间为 0.9 至 30.7+ 个月。

在NTRK阳性 TKI 预处理的晚期实体瘤群体(EXP-6:n=23)中,ORR 为 48%。

ALK耐药怎么办

实力四代靶向药来了

在细胞研究中发现, TPX-0005能够抑制神经母细胞瘤患者中发现的一系列ALK突变体的信号传导活性,更重要的是,它在神经母细胞瘤的异种移植模型中表现出很强的抗肿瘤作用。

我们知道,经ALK靶向治疗后,耐药时会出现继发性的点突变,如G1202R、I1171N等,而不同的ALK靶向药对这些药物的敏感性都不同,如下表。

研究显示,相比于一代的克唑替尼,TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼,敏感性更好,提示该药具备作为耐药后治疗的能力。

TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK,并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药,潜力可期。

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